肾癌术前新辅助治疗相关药物的研究进展

蔡卉珠1,2 吴丽媛1 邢念增1

【摘要】目前治疗肾癌的主要手段为手术或药物治疗，手术是唯一的根治性治疗手段，但对于手术难度大风险高的局部进展期肾癌或合并有瘤栓的患者，研究发现在术前应用药物治疗，明显减轻肿瘤负荷，降低手术难度,改善患者生存预后。本文就对目前肾癌新辅助治疗的相关发展进行总结。

【关键词】肾肿瘤；新辅助治疗；靶向治疗；免疫治疗

[中图分类号] R737.11          [文献标志码] A

Advancement in neoadjuvant therapy for kidney cancer

CAI Huizhu1，2 WU Liyuan1 XING Nianzeng1

(1Department of Urology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，100021，China；2Beijing Chaoyang Hospital，Capital Medical University)

【Abstract】The current main treatment for kidney cancer is surgery or medication.Surgery is the only way of radical treatment.For patients with local advanced kidney cancer or tumor thrombus who are at high risk of surgery，however，researches have found that drugs are applied before surgery can significantly decrease the size of tumors，reduce the difficulty of surgery，and also improve the survival prognosis of patients.This article summarizes the current development of neoadjuvant therapy for kidney cancer.

【Key words】kidney cancer；neoadjuvant therapy；target therapy；immunotherapy

肾癌是十大最常见的癌症之一，根据2018年数据统计，全球新发肾癌占全部癌症的3.7%，因肾癌死亡的病例占全部癌症死亡病例的2.4%[1]｡而在我国，2015年新增肾癌病例占全部癌症的1.6%，死亡病例0.8%[2]｡近年来大多数国家及地区的肾癌的发病率均呈现持续上升趋势，中国的肾癌发病率虽低于发达国家，但也呈持续增长的趋势｡美国NIH的SEER数据库的资料显示，随着医疗技术的不断发展，肾癌的5年生存率有了提升，由20世纪80年代的50%提高到2009年-2015年的75%，但对于晚期肾癌患者预后并不乐观，转移性肾癌患者5年生存率仅为12%｡晚期肾癌患者往往由于肿瘤体积巨大或合并肾功能不全等原因无法进行手术或手术风险较高，所以在手术前应用药物进行新辅助治疗，来降低手术难度，改善患者预后｡一系列研究表明肾癌新辅助治疗的主要意义在于：①减轻肿瘤负荷，尤其是对于无法切除的复杂巨大肿物以及有可能进行肾部分切除术的肿物或希望尽可能保护肾脏功能的患者；②缩小下腔静脉瘤栓降低手术难度；③消灭微转移灶，减小复发的可能；④评价肿瘤对药物敏感性，作为决定术后进一步治疗方案的参考[3]｡

在过去的12年里，针对肾癌术前新辅助药物从细胞因子类的非特异性免疫，到作用于血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗，再到近几年应用至临床的免疫治疗即免疫检查点抑制剂[4-5]，下面将对肾癌新辅助治疗药物相关研究进展进行总结和分析｡

1、细胞因子

1992—2005年对于无法手术的肾癌患者主要应用的是干扰素和IL-2这类细胞因子药物｡2001年kawata等[6]报道了一项回顾性研究，分析了71例因肾癌行手术治疗患者的病例资料，其中有17例肾癌患者术前接受了IFN-γ或IFN-γ联合血管栓塞的新辅助治疗，手术组的2年无复发率为94.9%，IFN-γ组的2年无复发率为88.9%，IFN-γ联合血管栓塞组的2年无复发率为71.4%，因此IFN-γ术前新辅助治疗并不能延长患者的无进展生存期｡由于细胞因子治疗属于非特异性免疫治疗，对全身整体的毒性作用较大，治疗效果也并不令人满意，所以逐渐被其他新药淘汰｡

2、靶向治疗

2005年靶向药物的上市为肾癌治疗开启了一个新的时代，靶向治疗主要是针对肾肿瘤细胞的VHL(VonHippel-Lindau)基因突变，这种突变会导致低氧诱导因子α的合成增加以及VEGF的高表达[7]，作用于VEGF途径的抗血管生成剂是靶向治疗一直以来的研究方向[8]｡目前临床上的靶向药物主要分为两类：①酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)：通过结合血管内皮因子受体抑制VEGF信号通路从而抑制肿瘤生长，如索拉菲尼､舒尼替尼及阿昔替尼等[9]；②哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂：通过抑制细胞内激酶mTOR，从而抑制肿瘤细胞增殖分裂生长，如依维莫司､西罗莫司等｡

靶向治疗药物的不良反应主要基于其抗血管生成的作用，包括高血压､延迟伤口愈合或裂开､疲劳､皮疹､腹泻､恶心､手足综合征和心血管并发症的发生｡

2.1  索拉菲尼

索拉菲尼是最早获FDA批准的TKI类药物，对VEGFR-2､VEGFR-3､PDGFR-β､Flt-3､RAF-1和c-KIT等多种受体均具有抑制作用｡Cowey等[10]研究的30例肾癌患者术前予以索拉菲尼的新辅助治疗，剂量为400mg每日2次，中位治疗周期为33d，影像学显示瘤体造影剂摄取减少，中位肿瘤减小体积为9.6%，根据实体肿瘤反应评估标准，2例患者达到部分缓解，26例患者疾病稳定，没有患者疾病发生进一步进展，这些患者在药物治疗后均接受了手术治疗，作者认为术前应用索拉菲尼治疗可影响原发肿瘤的体积及密度，并且是安全可行的｡索拉菲尼术前新辅助治疗可明显减小肿瘤体积，使巨大无法切除的肾脏肿物患者能够有机会接受手术治疗，延长患者生存期｡Hatiboglu等的前瞻性双盲随机对照实验中20例非转移肾癌患者，索拉菲尼治疗组的肿瘤减小对比安慰剂组有明显差异，9例接受索拉菲尼治疗的病人中1例出现中央坏死，坏死面积占肿瘤残留面积的90%以上，2例出现局灶性坏死，但肿瘤内异质性的增加有可能导致肿瘤耐药，对手术后的辅助用药产生影响｡同时索拉菲尼对非透明细胞肾癌的治疗效果并不是很好，Khandani等[11]为26例肾癌患者(其中19例为透明细胞癌，7例为其他病理类型)应用索拉菲尼治疗后，透明细胞癌的患者治疗前后肿瘤体积及SUV摄取有明显差异，而非透明细胞癌患者无变化｡

2.2  舒尼替尼

舒尼替尼是第2个获FDA批准的TKI类药物，是一种高效､高选择性多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，对VEGFR1-3､PDGFR-α､PDGFR-β､c-kit､Flt-3､CFS-1等多种受体均具有抑制作用｡因上市时间较长，其应用在新辅助治疗的相关研究也较多｡2008年Veldt等[12]首次在肾癌患者中应用新辅助治疗，17例不能切除或已经发生转移的肾癌患者接受了4周舒尼替尼治疗后，有4例(23%)患者的肿瘤体积减小，12例(71%)患者的肿瘤无明显变化，1例(6%)患者的肿瘤局部进展，总体缓解率(ORR)为23%，中位肿瘤减小率为31%，其中3例(18%)患者因肿瘤负荷减小随后接受了手术治疗｡Thomas等[13]为19例已无法切除的局部进展肾癌患者应用了2周期舒尼替尼后，其中有3例患者(16%)的肿瘤体积减小，7例(37%)患者的肿瘤无明显变化，10例(37%)患者的肿瘤局部进展，后续有4例患者(21%)接受了手术治疗｡

新辅助治疗在减小肿瘤体积的同时能够降低肿瘤的RENAL评分，RENAL评分是目前公认可靠的根据影像学评估肾肿瘤手术复杂程度以及能否行肾部分切除术的方法，研究表明肾脏部分切除术相比肾癌根治术能够更好地保护肾脏功能，从而降低代谢异常或心血管疾病等发生的风险[14]，而对于慢性肾功能不全､独立肾或双肾癌患者，肾部分切除术能够避免肾移植或长期透析｡Hellenthal等[15]报道了20例病理学已证实透明细胞肾癌的患者应用了3个月舒尼替尼治疗后，有17例(85%)患者的肿瘤体积得到了减小，中位肿瘤减小率为11.8%，其中有8例患者因此得以进行部分肾切除术｡Lane等[16]应用舒尼替尼治疗72例术前肾癌患者，其中包括6例患者为双侧肾癌，治疗前平均肿瘤直径为7.2cm，治疗后平均肿瘤直径缩小到5.3cm，有65个(83%)肿瘤体积得到了减小，平均肿瘤减小体积为32%，肿瘤的RENAL评分下降了59%，68个肿瘤(87%)随后接受了手术治疗，其中有49个(63%)肾脏接受的是部分肾切除术｡McDonald等[17]为47例患者应用了2周期舒尼替尼后，中位肿瘤减小率为19.4%，中位RE-ANL评分由11下降到9，随后上述患者均接受了保留肾单位手术｡Silberstein等[18]为12例(其中2例为双侧肾癌)患者应用了2周期舒尼替尼后，所有肿瘤体积均有减小，治疗前平均肿瘤直径为7.1cm，平均减小直径为1.5cm(21.1%)，治疗后14个肾脏均接受了保留肾单位手术｡由此可见，新辅助治疗能够缩小肿瘤体积，增加保留肾单位的可能，从而减少术后远期并发症的发生｡

静脉瘤栓是进展期肾癌常见的表现之一，瘤栓的形成明显增加了手术难度以及术中意外发生的可能，三四级的下腔静脉瘤栓取出术对于外科医生而言是一个巨大的挑战，不仅仅是泌尿外科医生，还需要肝胆外科以及心胸外科的共同努力｡Ujike等[19]报道了7例应用舒尼替尼治疗的肾癌合并静脉瘤栓患者，经治疗后有1例患者的瘤栓由2级降至1级，另外有1例患者虽没有降级，但术后病理提示瘤栓细胞大多数由坏死组织替代｡Field等[20]发表的一项多中心对照研究中有19例肾癌合并瘤栓患者术前接受了舒尼替尼治疗，治疗后中位肿瘤直径由8.1cm减小至6.8cm，其中有8例(42.1%)患者瘤栓得到了减小，中位减小直径为1.3cm，术后并发症对比无新辅助治疗组无明显差异，由此我们可以看出术前新辅助治疗可以降低高级别瘤栓的手术难度｡但Cai等[21]的一项回顾性研究中，92例合并瘤栓的肾癌患者(9例接受索拉菲尼新辅助治疗，14例接受舒尼替尼新辅助治疗，69例术前未予药物治疗)，新辅助治疗组的中位无进展生存(30个月)及总生存期(45个月)对比未治疗组(28个月及42个月)无明显差异，结果表明新辅助治疗并不能延长患者的生存预后｡

靶向药物治疗后不仅肿瘤体积减小，肿瘤周围也可能出现坏死｡Veldt等[22]报道了22例肾癌患者应用了4周舒尼替尼治疗后，有16例患者肿瘤体积得到了减小，中位肿瘤体积率为31%，中位肿瘤坏死体积为39%，其中3例患者的术后病理证实在肿瘤细胞周围出现了广泛坏死｡

对于转移性肾癌患者减瘤手术后应用术后辅助治疗相比单纯药物治疗能够明显改善患者预后[23]｡SURTIME研究中，新辅助治疗后再进行减瘤手术组的平均OS为32.4个月，而直接进行减瘤手术组为15.0个月[24]｡Bex等[25]将50例接受减瘤性切除后应用舒尼替尼治疗的转移性肾癌患者与49例接受3周期舒尼替尼治疗后进行减瘤性肾切除的患者进行对比，发现前一组的中位生存期为15个月而后一组的中位生存期为32.4个月｡上述研究说明即使是对于转移性肾癌的患者，减瘤术前的新辅助治疗仍然能够延长生存期｡

2.3  阿昔替尼

阿昔替尼是2012年上市的二代TKI类药物，主要通过抑制VEGFR-1-3而抑制肿瘤的生长及转移｡Yamamoto等[26]的回顾性二期临床研究中纳入了16例术前应用阿昔替尼作为新辅助治疗的肾癌患者，有4例(25%)达到部分缓解，12例(75%)疾病稳定，中位肿瘤减小率为22.8%，并且有9例(56.3%)肿瘤降期｡Karam等[27-28]的单中心单组二期临床研究纳入24例非转移透明细胞肾癌患者，在术前接受阿昔替尼新辅助治疗后，中位肿瘤减小体积为28.4%，其中11例为部分有效，13例无明显变化，没有进一步进展病例｡中位REANL评分由治疗前的11降至10 ，经评估可接受根治性切除的病例由治疗前的8例变为5例，而可接受部分肾切除的病例由治疗前的3例变为10例｡Kawakami等[29]的二期临床研究中纳入了46例透明细胞肾癌患者，其中23例术前应用阿昔替尼作为新辅助治疗，术后病理证实阿昔替尼组的肾内外假包膜明显厚于对照组，而两组的炎症反应及肾小球硬化等均随距肿瘤边缘的距离增加而减少，因此虽然阿昔替尼可能导致肿瘤表面的纤维反应但并不影响肿瘤周围的组织改变，这个发现支持了在阿昔替尼新辅助治疗后可以安全行肾部分切除术｡

阿昔替尼由于其高选择性，对比其他TKI类药物在术后并发症上有明显优势，Cai等[30]的回顾性研究中对比了应用不同药物进行新辅助治疗的肾癌患者(其中15例应用阿昔替尼，24例应用舒尼替尼，30例应用索拉菲尼)的疗效，阿昔替尼组的肿瘤减小率(22.4%)明显高于舒尼替尼组(12.2%)和索拉菲尼组(6.9%)，并且阿昔替尼组由于半衰期更短在术中的出血量更少｡有关于阿昔替尼在新辅助治疗的应用还有待进一步研究｡

2.4  培唑帕尼

培唑帕尼于2009年上市，主要作用于VEGFRs､PDGFRs和c-kit等受体，目前它应用在新辅助治疗中的研究主要是在瘤栓方面，Terakawa等[31]为7例肾癌合并超过肝静脉水平的下腔静脉瘤栓(1例为3级瘤栓，6例为4级瘤栓)患者应用培唑帕尼治疗后，有6例患者瘤栓都有减小，3例(43%)患者瘤栓得以降级，平均肿瘤减小直径为1.4cm，平均瘤栓减小长度为31mm｡随后Okamura等[32]又对比了19例肾癌合并高级别瘤栓患者的手术并发症，其中培唑帕尼治疗组的手术时间､术中出血､住院日以及术后并发症状都明显小于无新辅助治疗组｡

3、免疫治疗

免疫治疗主要是针对机体免疫系统，加强免疫细胞与肾肿瘤细胞之间反应的发生，从而抑制机体的免疫耐受｡免疫检查点受体为限制T细胞及其他免疫细胞增殖及作用的负性调控因子，目前我们研究最深入的是细胞毒T细胞相关抗体-4(Cyto-toxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)､程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)以及程序性死亡受体-1(programmed cell death ligand1，PD-L1)[33]｡CTLA-4是T细胞表达的B7分子受体，可通过与CD28竞争性结合CD80/CD86从而抑制T细胞活化[34]｡

PD-1是一种表达于活化效应T细胞的跨膜蛋白，可通过与其表达于肿瘤细胞的配体PD-L1结合抑制有效的T细胞免疫反应从而抑制其杀伤肿瘤细胞的效应[35]｡免疫治疗药物的不良反应主要集中在高血压､皮疹及肝功能损害｡

一项大型临床研究Checkmate025表明纳武单抗(nivolumab)治疗组的患者总生存期明显优于依维莫司治疗组[36]，因此美国FDA在2015年正式批准此药物上市，标志着肾癌的药物治疗正式进入免疫治疗时代｡目前免疫治疗的相关研究主要是针对其治疗转移性肾癌，而其应用于新辅助治疗的疗效如何还不得而知，纳武单抗应用于新辅助治疗的NCT02575222､NCT02595918､NCT03055013研究以及帕博利珠单抗(pembrolizu-mab)应用于新辅助治疗的NCT02212730研究还均在进行中｡

随着免疫治疗药物在临床中的应用，不同患者对其药物敏感性的高度差异引起了广泛关注，找到能够明确指导药物选择的生物标记物成为新的研究热点｡肿瘤组织中PD-L1的表达是目前最常用的预测其对免疫检查点抑制剂敏感性的标记物，但部分大型临床研究结果表明该标记物的准确性并不乐观｡在三期临床试验checkmate-025显示PD-L1表达≥1%及<1%的患者中，纳武单抗组与依维莫司组相比总生存期获益的危险比相似[37]，同样在Javelin101中患者的PD-L1表达对其药物敏感性也无预测价值｡除了PD-L1外，IMmotion150的探索性分析发现血管生成､T效应细胞以及髓样炎性相关基因表达特征可能与药物敏感性相关[38]；通过肿瘤突变负担来测定基因组的不稳定性也被提出可作为对免疫检查点抑制剂反应的可能标志物[39]，另外还有研究表明PBRM1基因的功能缺失可能可以预测透明细胞肾癌对免疫药物的反应性[40]；肾癌组织中CD8+T细胞浸润的增加以及IFNγ细胞因子表达的增加都有可能会抑制免疫药物反应[41]｡对于上述新的生物标记物目前还没有能够证明其在临床的实际应用价值，因此还需要进一步研究｡

4、联合治疗

最新的几项大型临床研究将免疫联合治疗以及免疫联合靶向治疗推向热点，Checkmate214研究纳武单抗联合伊匹单抗(ipilimumab)对比舒尼替尼单独治疗[42]，IMmotion151研究阿特丽珠单抗(Atezolizumab)联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼单独治疗[43]，Javelin101研究avelumab联合阿昔替尼对比舒尼替尼单独治疗[44]以及Keynote426研究帕博利珠单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼单独治疗[45]｡我们欣喜地发现上述研究中联合治疗组的总生存期及中位无进展生存期均明显优于单独治疗组，联合治疗能够更好地改善患者生存预后，基于这个结果EAU在今年5月对肾癌治疗指南进行了更新，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗成为了转移性肾癌的推荐一线用药[46]｡但联合用药在新辅助治疗中的应用相关研究也很少，Bex等[47]的NEOAVAX是一项二期临床研究，共有40例高危非转移透明细胞肾癌患者在接受手术前应用阿昔替尼联合avelumab作为新辅助用药治疗，该研究的主要终点是肿瘤客观反应率，次要终点是无进展生存期以及总生存期，目前该研究还正在进行中｡

5、总结与展望

我们可以看出新辅助治疗在减轻肿瘤负荷，降低手术难度以及治疗远处转移上对部分患者是一个很好的选择，可以延长晚期患者的生存期，但这些研究的样本量仍不足够，以及研究药物种类有限，而且免疫治疗以及靶向联合免疫治疗应用在新辅助治疗中的研究目前还没有明确的结果｡除此之外有研究发现新辅助治疗在减小肿瘤体积的同时可能会影响组织粘连程度， Harshman等[48]报道了14例接受了术前新辅助治疗的患者对比73例直接进行手术的患者，术中严重粘连的发生率明显增加，增加术前停药时间､延迟术后继续用药时间､更多应用术前血管栓塞､减少术前PD-1抑制剂的应用有可能减少手术并发症的发生｡另外术前新辅助治疗可能会导致肿瘤的耐药而对术后治疗产生影响，关于这对患者生存的影响及应如何选择后续治疗药物并没有相关研究进行指导｡因此截至目前各大指南还没有明确将局部进展或转移性肾癌的术前新辅助治疗作为推荐治疗方案｡

关于肿瘤对药物的敏感性也成为了新的热点｡根据已有的研究结果来看，病理类型为非透明细胞的肾癌对于靶向以及免疫药物的敏感性远不及透明细胞肾癌，寻找到适合非透明细胞肾癌的辅助治疗药物还需要更进一步研究｡同时很多研究试图通过测定肿瘤组织的PD-L1来判断肿瘤对药物的敏感性，但结果并不是很乐观，而其他与基因相关的生物标记物并没有大样本量的临床分析，因此我们还需要更多更深入的研究来找到能明确指导药物选择的生物标记物，减少患者的不必要用药｡希望在不久的将来术前新辅助治疗能造福更多的晚期肾癌患者，提高肾癌的整体生存率｡

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(临床泌尿外科杂志 2021年36卷2期）

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