Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌两例并文献复习

郗文瑜 杨静 高健刚

【摘要】目的：探讨Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床病理特点、治疗及预后。方法：对在我院确诊的2例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床资料进行回顾性分析并对相关文献进行复习。结果：分别发现患者例1和例2右肾、左肾占位,例1肿瘤大小约11cm,例2约6cm,例1和例2分别行开腹右肾、左肾根治性切除术,术后标本进行免疫组化染色均为TFE3(+),例1术后复查发现有肺转移,然后开始口服分子靶向药物,随访18个月,发现疾病再次进展,现已发现骨转移。例2术后未行进一步治疗,目前随访24个月,尚未发现局部复发及远处转移。结论 Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌是一种Xp11.2染色体易位导致TFE3与其他基因相融合的罕见肾癌,通常无特异性临床表现,结合影像学、组织病理学、免疫组化染色有助于确诊,在成年人中发病的恶性程度较高,手术切除患肾是治疗此类肾癌的首选方案,分子靶向药物对治疗有一定疗效。

【关键词】Xp11.2易位;TFE3基因融合;肾肿瘤;治疗;预后

Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions: a study of 2 cases and review of literature 

Xi Wenyu,Yang Jing,Gao Jiangang

Department of Urology,Qingdao Municipal Hospital of Qingdao University,Qingdao 266071,China

[Abstract]Objective To investigate the clinicopathological characteristics,treatment and prognosis of renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusions.Methods Two patients with renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions were diagnosed and treated in our institution.The clinical data was retrospectively analyzed, and the relevant literature was reviewed.Results Two patients were found to have renal occupying.The tumor of case 1 was located in the left kidney,with a diameter of about 11cm.The tumor of case 2 was located in the right kidney,with a diameter of about 6 cm.Both patients underwent radical nephrectomy.Immunohistochemical examination showed that both patients were positive for TFE3.Case 1 patient began to take targeted drug after lung metastasis was found.After 18 months of follow-up,bone metastasis had occurred.Case 2 patient did not receive further treatment,there was no recurrence or metastasis after 24 months of follow-up.Conclusions Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusion is characterized by the gene fusions between the TFE3,which is located on the chromosome Xp11.2 and a variety of fusion partners.It is a rare renal cancer,which usually has no specific clinical manifestations.The diagnosis mainly depends on imaging,histopathology,and immunohistochemical characteristics.In adults,the disease has a high degree of malignancy.Surgery is the preferred and radical cure for this type of kidney neoplasms,and molecular targeted therapy has a certain effect.

[Key words] Xp11.2 translocation;TFE3 gene fusion;kidney neoplasms;Treatment;Prognosis

Xp11.2易位/TFE3基因融合性肾癌是在2004年被世界卫生组织(WHO)分类的一种罕见的新型肾癌亚型[1]。Xp11.2易位性肾癌主要发病于儿童和年轻人群体,中老年人群中很少发病,年老并淋巴结转移者通常预后较差[2]。近两年,我院对2例Xp11.2异位/TFE3基因融合相关性肾癌行根治性切除术,均为中老年女性,但其预后不同,现报告如下。

资料与方法

一、临床资料

例1患者55岁女性,因"右腰部肿块伴反复肉眼血尿半个月"于2018年6月2日入院,肿块约拳头大小,活动可,伴有全程无痛性肉眼血尿,间歇性发作,可自行缓解或消失,有时伴有不规则血凝块,无明显腰背部疼痛,入院体格检查发现右腰部可扪及一大小约8cm×9cm肿物,活动度可,腹部增强CT示:右肾局部见截面约11.9cm×8.8cm的类圆形混杂密度影,动脉期强化明显但不均匀,静脉期及延迟期逐渐消退,边界不清(图1),下腔静脉及右肾静脉内癌栓形成(图2)。

例2患者63岁女性,因"全程无痛肉眼血尿1d"于2017年11月11日入院,血尿呈间歇性发作,可自行消失,伴有腰背部疼痛,偶有恶心,呕吐2次,入院体格检查发现左肾区未触及腰腹部肿块,有压痛及叩击痛,腹部增强CT示:左肾体积较对侧增大,下极见最大层面约6.3cm×5.4cm的软组织肿块影,边界清晰,动脉期内部强化不均(图3)。

结果

手术方式依据肿瘤的体积及位置确定,2例患者肿瘤体积均>6cm,因此首选患肾根治性切除手术,例1患者肿瘤体积较大,直接切除可能造成出血量较多,手术风险大,因此于2018年6月3日在局麻下行下腔静脉造影、右肾动脉超选造影+栓塞术,术中导管置于下腔静脉腰4椎体水平造影,右肾动脉造影后,超选择进入右肾动脉主干远端,注入明胶海绵碎屑适量栓塞,再植入2/6微弹簧圈一枚,栓塞术后恢复良好,于2018年6月5日在全麻下行右肾根治性切除术+腔静脉取栓术,术中于右肾静脉与下腔静脉入口处可见癌栓,突入腔静脉1cm,将癌栓、右肾及右肾周脂肪完全切除。例2肿瘤体积较例1小,未行动脉栓塞术而直接手术切除肿瘤,于2018年11月14日在全麻下行左肾根治性切除术。2例患者均恢复良好,未发生并发症。

术后病理报告均提示Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌,例1在肾皮质及髓质之间可见一大小约8.5cm×9cm×7cm的肿物,切面呈灰黄灰红灰褐五彩状,于肾门脂肪囊内见管腔样组织两条,其中一条内可见长约2.5cm瘤栓。镜下见癌组织呈巢团状分布,细胞圆形、类圆形,可见透明胞浆,核仁显著,异型性明显,可见大片坏死,癌组织侵犯肾被膜,可见脉管内瘤栓,侵犯肾盂周围脂肪及肾静脉断端(图4)。例2可在接近肾皮质处见一大小约5cm×4.5cm×4cm的肿物,切面呈灰褐色,镜下见癌组织亦呈巢团状分布,细胞圆形、类圆形,可见透明胞浆,核仁异型性明显,但没有发现癌组织侵犯被膜和血管瘤栓(图5)。两例免疫组化结果均显示VIM(+),TFE-3(+),其中例1Ki-67(约10%+),CAIX(+),P504s(+),CD34(血管+,可见瘤栓),D2-40(淋巴管+,未见瘤栓)。例2Ki-67(约3%+),CD10(+)。目前例1随访18个月,术后5个月复查发现肺转移,开始口服舒尼替尼,服药3个月后发现肺转移瘤较前增多、增大,随后更换阿昔替尼,服药4个月后发现肺转移瘤较前缩小,3个月后再次发现肺转移瘤减小,2个月后再次复查,发现疾病进展,肺转移瘤增大及骨转移,未再次更换药物。例2患者随访24个月,术后建议其口服分子靶向药物继续治疗,但患者拒绝,定期复查,目前无局部复发及远处转移。

讨论

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌于2004年第一次被世界卫生组织列为独立分类[1],是一种罕见的新型肾癌亚型,与t(6;11)易位/TFEB基因融合相关肾癌共同组成MIT家族易位肾癌[2]。Xp11.2易位性肾癌的发病率很低,以儿童和青少年发病为主。约占儿童肾细胞癌的20%～40%,占成人肾细胞癌的1%～1.6%[3]。根据Argani等[4-5]的报道,Xp11.2易位性肾癌是TFE3基因与8种不同基因中的1个融合而成,其中明确的有与ASPL(17q25)、PRCC(1q21)、PSF (1q34)、NONO(Xq12)和Cltc(17q23)等5个不同基因中的1个融合而成。有研究证实化疗是Xp11.2易位性肾癌发病的危险因素之一,大约有15％的患者有化疗药物暴露史[6],但此2例患者均无化疗药物接触史,因此其病因尚未知。腰背部疼痛、无痛性肉眼血尿、腰腹部包块或者癌细胞远处转移的临床表现均可为Xp11.2易位性肾癌的首发症状,但缺乏特异性,现已鲜有患者出现肾癌的典型症状,此2例患者均出现间歇性无痛肉眼血尿,例1可触及腰部包块,例2发生腰腹部疼痛。

Xp11.2易位性肾癌在影像学上有其自身的特点,Kato等[7]认为,Xp11.2易位性肾癌与乳头状肾细胞癌在形态上有部分重叠,因此这两种肾癌的CT表现接近。Xp11.2易位性肾癌的影像学表现主要为一个密度不均的囊实性肿块,有的内部可见钙化灶,大多数的Xp11.2易位性肾癌的肿块呈多样性,主要包括坏死成分、囊实性成分和肿瘤内出血,其内部或周围可见环状钙化。部分研究者总结了20例Xp11.2易位性肾癌患者的CT表现[8],大多数患者平扫CT表现为肿瘤的密度高于肾皮质和髓质[8]。在增强CT中,动脉期的肿瘤密度介于皮质与髓质之间,肿瘤密度低于皮质而高于肾髓质,而延迟期的密度通常低于肾皮质和髓质[8],在动态增强CT中,Xp11.2易位性肾癌在造影剂注射后表现为中等延长不均匀强化,乳头状肾癌呈现均匀的轻微的强化[9]。而如果肿瘤内有坏死出血,强化程度则完全不同。在我们的两个病例中,增强CT均可见患肾局部有不均匀强化的混杂密度影,考虑与肿瘤内坏死物及内出血有关,平扫CT肿瘤密度均高于髓质而低于皮质,而在静脉期和延迟期均低于髓质及皮质,与文献报道相符。由此可见,通过影像学表现来鉴别Xp11.2易位性肾癌及其他类型的肾癌是很难的。

Xp11.2易位性肾癌的病理特征是透明的肿瘤细胞呈巢状、腺泡状、乳头状排列,有时可伴沙粒体形成[10]。免疫组化TFE3(+)是诊断本病的重要特点,也是Xp11.2易位性肾癌与其他肾恶性肿瘤相鉴别的重要指标,其敏感性和特异性均>90%,但由于TFE3(+)并非在Xp11.2易位性肾癌组织中特异表达且TFE3蛋白的免疫组化结果可能存在假阳性的情况,仅依靠TFE3(+)作为诊断Xp11.2易位性肾癌唯一指标存在一定局限性,因此,该病的确诊需要免疫组化联合荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)及RT-PCR检测等[10-11],其中,FISH是目前临床最常用的检查手段。遗憾的是本文2例患者并未进行其他检测,此外,大多数的Xp11.2易位性肾癌病例表达P504S、CD10、Vim等,但不能作为与其他肾癌相鉴别依据[12],在我们研究的病例中除例1CD10(–)外,其余均与文献报道相符。

已有研究者证实,化疗、放疗及免疫治疗对Xp11.2易位性肾癌并无明显效果,患肾根治性切除手术为其首选方案[13]。放化疗的效果差且毒性大,免疫治疗的效果亦欠佳,若发现肿瘤局部复发或远处转移可选择分子靶向治疗,分子靶向药物的使用能够在一定程度上提高此类患者的生存时间,靶向治疗的药物主要有包括酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂或mTOR受体抑制剂等[14],是此类患者根治术后可以选择的辅助治疗方式。腹腔镜下射频消融辅助肿瘤切除术可能对直径较小(<4cm)和没有远处转移的肿瘤有一定效果[15]。

Xp11.2 易位性肾癌的预后较差,黄振等[16]研究发现,其术后转移概率大于肾透明细胞癌,可能与其肿瘤分期分级、病理分型以及年龄及不同融合基因类型有关,儿童及青少年患者该肿瘤通常有惰性的生物学行为,而成年患者通常进展较快[17]。本文2例患者均为成年女性,例1肿瘤分期为Ⅲ期,例2为Ⅰ期,目前分别随访18个月、24个月,例1已发现肺转移及骨转移,例2未见转移,2例患者预后差异可能与肿瘤分期不同有关,但随访时间相对较短,尚不能评估远期预后。

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[中华腔镜泌尿外科杂志(电子版) 2021年4月第15卷第2期]

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